Действие игры разворачивается в 2004 году. Главный герой — Леон Скотт Кеннеди, бывший также главным героем «Resident Evil 2». В начале игры Леон напоминает о недавнем решении Президента США уничтожить город Раккун-Сити (Raccoon City) ядерной ракетой и рассказывает о последующем падении акций, банкротстве и исчезновении корпорации «Umbrella». С тех событий прошло 6 лет, Леон работает в Секретной Службе США, и получает задание спасти дочь президента — Эшли Грэхем — которая была похищена неизвестными лицами.

Леон прибывает в деревню, где предположительно скрылись похитители. В скором времени его атакуют местные жители, которые, судя по их поведению, несколько не в себе. По мере развития сюжета игрок узнает о паразитическом организме Лас Плагас (Las Plagas), ископаемые образцы которого были в шахтах, где работали жители деревни. Как оказалось, Лас Плагас выделяли споры, которые попадали в тела жителей и развивались там. Лас Плагас, как упоминается в игре, полностью управляют телом носителя и, вероятно, обладают коллективным разумом. Дальше распространение Лас Плагас подталкивалось местным аристократом Рамоном Салазаром, а также неким Озмундом Саддлером, организатором религиозной секты Лос Иллюминадос, пропагандистом идеи нового мира, который способен управлять паразитами в телах зараженных.

Позже в игре появляются персонажи из старых частей — Ада Вонг и Альберт Вескер, которые хотят захватить образец Лас Плагас с целью использования его для усовершенствования Т-вируса и восстановления «Umbrella». Но в конце выясняется, что Ада водит Вескера за нос, и передаёт паразита некой организации, которая поручила ей следить за Вескером и играть с ним в кошки-мышки, о чём говорит фраза, адресованная Вескеру вне связи: «Наверное, ты забыл, Вескер, — я не всегда играю по твоим правилам…». НО как выясняется в «Resident Evil 5» Вескер всё же смог завладеть образцом Лас Плагас.

Resident Evil 5

Сюжет

Сюжет игры разворачивается в вымышленном автономном районе Западной Африки — Кижуджу (англ. Kijuju). После событий, описанных в предыдущих играх серии, корпорация Umbrella исчезла, но ситуация с биологическим оружием не изменилась в лучшую сторону. Для противодействия био-угрозе была созданна специальная команда, названная BSAA (Bioterrorism Security Assessment Alliance). Команда была основана из людей, повидавших ужасы Раккун-Сити (англ. Raccoon City), а также лучших из лучших агентов, таких как Шева Аломар.
Корпорация Tricell, основанная на руинах Амбреллы Альбертом Вескером, является одним из крупнейших транснациональных консорциумов на рынке фармацевтических продуктов. Но это лишь прикрытие настоящей деятельности корпорации — разработки и производства биоорганического оружия.
Альберт Вескер получил образцы микроорганизмов Лас-Плагас (англ. Las Plagas), на основе которых строится сюжет Resident Evil 4, и объеденив их с ранней разработкой корпорации Амбрелла — вирусом «Прародитель», создал новейший вирус «Уроборос» (англ. Uroboros). С его помощью, Вескер хочет уничтожить человечество, превратив людей в послушных рабов. Наша задача — помешать ему в этом.