Serious Sam переносит нас в недалекое будущее, век межзвездных путешествий. Однако будущее это далеко не безоблачно - в глубинах космоса прячется ЗЛО, реинкарнация последнего из Древних, печально известного бессмертного по имени Ментал. Цель негодяя Ментала - полное уничтожение земной цивилизации, что он уже и проделал с десятком инопланетных рас забавы ради. Однако на этот раз он столкнется не с кем-нибудь, а с ветераном спецназа по кличке Крутой Сэм, которому удалось воспользоваться секретным оружием исчезнувшей цивилизации с Сириуса и отправиться в далекое прошлое, доисторический Египет. Именно там Сэм должен найти прошлую инкарнацию Ментала и ликвидировать ее, до того как Ментал станет бессмертным и всемогущим.